28 Января 2015

2014: еще один успешный год в лечении меланомы

<p align="justify">
По материалам Medscape Oncology, 28 января 2015 г.
</p>
<p align="justify">
Широкий спектр препаратов и череда регуляторных одобрений, новые комбинации и достоверное увеличение выживаемости сделало 2014 г. годом открытий в области терапии меланомы.
</p>
<p align="justify">
В 2012 г. журнал New England Journal of Medicine опубликовал результаты целого ряда ключевых исследований в области иммунотерапии меланомы, что позволило профессиональному сообществу в шутку предложить переименовать издание в New England Journal of Melanoma.
<p align="justify">
В 2013 г. журнал Science назвал иммунотерапию прорывом года, изменившим подходы к лечению многих онкологических заболеваний.
</p>
<p align="justify">
Терапия меланомы никогда еще не была столь успешной, а иммунотерапия не обеспечивала никогда еще такого выраженного результата, как в 2014 г. На ежегодном Конгрессе ASCO 2014 г. были представлены 6 новых иммунологических и 3 таргетных агентов в различных режимах. Ключевые исследования были сфокусированы на изучении PD-1 и PD-L1 антител.
</p>
<H3>Блокада PD-1 в монорежиме</H3>
<p align="justify">
Антитела, блокирующие сигнальный путь белка запрограммированной клеточной смерти (PD-1),  обеспечивают стабильный противоопухолевый эффект, в основе которого лежит иммунологическое действие. В авангарде этой группы препаратов в настоящее время находятся ниволюмаб и пембролизумаб.
</p>
<p align="justify">
Результаты исследования пембролизумаба 2 фазы, представленные на ASCO 2014, продемонстрировали показатели ответа на терапию, приближающуюся к 40%, а в группе пациентов, ранее получавших ипилимумаб, этот показатель достиг 28%. Полученные данные позволяют говорить об увеличении медианы общей выживаемости до 24 мес. и более. Результаты терапии пембролизумабом были названы впечатляющими.
</p>
<p align="justify">
В сентябре FDA одобрило пембролизумаб для лечения пациентов с распространенной либо неоперабельной меланомой, у которых неэффективна терапия другими препаратами.  Пембролизумаб – первый иммуномодулятор, действующий подобно ингибитору рецепторов запрограммированной гибели клетки (PD), одобренный  FDA на основании беспрецедентных результатов и орфаноподобного эффекта у 173 больных меланомой, рефрактерной к терапии ипилимумабом. В настоящее время ожидается одобрения препарата в Европе.
</p>
<p align="justify">
Ниволюмаб также занял место одного из высокоэффективных анти-PD-1 препаратов по результатам исследований, проводивших сравнение эффективности монотерапии ниволюмабом и химиотерапии. Одним из таких исследований, представленных на Конгрессе ESMO, стало клиническое испытание 3 фазы, в котором 405 пациентов, ранее получавших терапию ипилимумабом, были рандомизированы в группу терапии ниволюмабом либо в группу  химиотерапии по выбору исследователя. Основным оцениваемым показателем исследования был выбран показатель общего ответа на лечение, достигнутый у 32% пациентов группы ниволюмаба и у 11% пациентов, получавших химиотерапию. Полученные результаты дали надежду на выход за пределы привычной ситуации, в которой большинство усилий в лечении меланомы зачастую малорезультативны.
</p>
<p align="justify">
В исследовании CheckMate 066, представленном на Конгрессе по изучению меланомы (SMR) 2014, были получены результаты применения ниволюмаба в первой линии терапии метастатической меланомы. Показатель одногодичной выживаемости в исследовании при терапии составил 72% в группе ниволюмаба и  42.1% в группе химиотерапии  (дакарбазин) [HR=0.42; P < .0001]. По комментариям экспертов в этом исследовании ниволюмаб продемонстрировал потенциал нового стандарта терапии 1-й линии. К настоящему моменту ниволюмаб одобрен только в Японии (Opdivo), в ближайшее время ожидается получение одобрений и другими регуляторными инстанциями.
</p>
<H3>Комбинированная иммунотерапия обеспечивает новый уровень выживаемости</H3>
<p align="justify">
Как и в монотерапии, комбинации иммунотерапевтических агентов демонстрируют высокую  противоопухолевую активность, при этом обеспечивая еще более выраженный и продолжительный ответ.
</p>
<p align="justify">
На основании показателей ответа и медианы выживаемости, полученных в исследовании COMBI-d, комбинация BRAF-ингибитора дабрафениба и MEK-ингибитора траметиниба получила ускоренное одобрение FDA для использования при нерезектабельной и метастатической меланоме с мутациями BRAF V600E и V600K. Результаты этого продолжающегося исследования 3 фазы COMBI-d были представлены на ASCO 2014.
</p>
<p align="justify">
Вопрос о более высокой эффективности комбинации BRAF/MEK-ингибиторов по сравнению с монотерапией был рассмотрен на Конгрессе ESMO. В ходе докладов на Конгрессе были представлены результаты двух исследований, в которых проводилось сравнение результатов использования комбинации BRAF и MEK-ингибиторов с монотерапией ингибитором BRAF. В Европе стандартом терапии в настоящее время является использование BRAF-ингибитора в монорежиме, в то время как в США стандарт лечения включает использование комбинации ингибиторов BRAF и MEK. В обоих представленных исследования были получены четкие достоверные результаты.
</p>
<p align="justify">
Первым было представлено исследование 3 фазы coBRIM, в котором изучалась комбинация вемурафениба и MEK-ингибитора комбиметиниба. Вторым было исследование COMBI-v, сравнившее дабрафениб и траметиниб с вемурафенибом в монорежиме.
</p>
<p align="justify">
Исследование coBRIM  - крупное многоцентровое исследование, в проведении которого участвовало более 100 исследовательских центров по всему миру, включивших 495 пациентов. Основным оцениваемым показателем стала выживаемость без прогрессирования (ВБП). Отношение рисков (hazard ratio, HR), равное 0.51, говорит о том, что в случае комбинации вемурафениба и комбиметиниба  эффективность терапии была выше на 49%, в сравнении с эффективностью монотерапии вемурафенибом. Медиана ВБП в случае монотерапии составила 6.2 мес (что является ожидаемым показателем для вемурафениба) и 9.9 мес в случае применения комбинации дабрафениба и траметиниба.
</p>
<p align="justify">
Оценка общей выживаемости (ОВ) в исследовании была лишь предварительной, поскольку медиана выживаемости не была достигнута ни в одной из подгрупп.  Показатель отношения рисков составил 0.65, что серьезно свидетельствует в пользу результативности терапии, однако, для более точной оценки влияния вариантов лечения на выживаемость необходимо получить более зрелые данные.
</p>
<p align="justify">
В исследовании COMBI-v проводится сравнение эффективности комбинации дабрафениба и траметиниба с монотерапией вемурафенибом. В этом многоцентровом исследовании участвует 704 пациента. Основным оцениваемым показателем является ОВ, причем в случае применения комбинации дабрафениба и траметиниба эффективность терапии возросла на 40% (HR = 0.60) по сравнению с эффективностью монотерапии вемурафенибом. Это исследование стало первым, подтвердившим влияние комбинированной терапии на увеличение общей выживаемости.  Медиана ОВ в подгруппе вемурафениба составила 17.2 мес, в то время как в подгруппе комбинированной терапии медиана ОВ не была достигнута. Показатели ВБП коррелируют с данными ОВ. В подгруппе вемурафениба показатель ВБП составил 7.3 мес, а в подгруппе комбинированной терапии дабрафенибом и траметинибом – 11.4 мес (HR = 0.56).
</p>
<H3>Комбинация BRAF/MEK: шаг к новому стандарту терапии</H3>
<p align="justify">
По мнению экспертов оба этих исследования позволяют сделать вывод о более высокой эффективности использования комбинации BRAF и MEK ингибиторов по сравнению с монотерапией ингибитором BRAF в терапии метастатической меланомы с мутацией в гене BRAF. Таким образом, комбинированная терапия должна стать новым стандартом лечения этого варианта опухоли, составляющего более 40% случаев меланомы.
</p>
<p align="justify">
На Конгрессе ASCO в 2013 г. были впервые представлены обнадеживающие результаты использования комбинации ипилимумаба и ниволюмаба в исследовании 1 фазы. В этом году на Конгрессе были показаны более зрелые данные этого же исследования, также получившие положительную экспертную оценку.  В результате применения комбинации ипилимумаба и ниволюмаба была достигнута беспрецедентная медиана выживаемости больных метастатической меланомой, составившая 40 мес. Важно, что полученный показатель ОВ почти вдвое превысил таковой, полученный при использовании каждого из этих препаратов в монорежиме: в наступившую эру таргетных агентов и иммунотерапии медиана ОВ при проведении монотерапии традиционно составляет от 16 до 18 мес.
</p>
<p align="justify">
Частота полных ремиссий в случае применения комбинации ипилимумаб/ниволюмаб в максимальной дозе составила 17%.  Однако, оценка этого показателя во всех подгруппах пациентов, включая тех, кто получал эти препараты последовательно, частота ремиссий составила 10%.
</p>
<p align="justify">
По мнению экспертов, оценивая полученные результаты выживаемости, показатели общего ответа и спектр нежелательных явлений, в настоящее время можно говорить о переходе терапии в другое «измерение». Показатель общего ответа достиг 45% в расширенной когорте пациентов, получавших комбинированное лечение (ниволюмаб в дозе 1 мг/кг и ипилимумаб в дозе 3 мг/кг), причем этот режим может использоваться до 96 недель. Однако еще более впечатляющим результатом стал 2-летний показатель ОВ, достигший 79%, что свидетельствует о переходе на новый уровень терапии меланомы.
</p>
<p align="justify">
В противовес высоким показателям выживаемости в исследовании также зарегистрирован высокий показатель иммунологических реакций 3/4 степени (62%), многие из которых были легко обратимы.
</p>
<H3>Высокую продолжительность выживаемости - каждому пациенту</H3>
<p align="justify">
На вопрос какое из достижений клинической практики в 2014 г. Вы назовете наиболее выдающимся директор Центра изучения меланомы Дональда Адама, США, Jeffrey S. Weber ответил, что таким событием по праву считает высокие результаты применения PD-1-антител и недавнее одобрение пембролизумаба FDA, что сделало препарат доступным для больных меланомой, а в скором времени сделает его доступным для лечения и других солидных опухолей, таких как рак головы и шеи, почки, легкого. В ближайшие 5 лет, по-видимому, придется столкнуться с резистентностью к таргетным и иммунным агентам, поэтому широкое использование анализа клеточного генома может стать ключом к еще более узкому персонализированному подходу к терапии опухолей и улучшению результатов лечения.
В своем заключительном слове на международном Конгрессе по изучению меланомы, состоявшемся в ноябре 2014 г. в Цюрихе,  руководитель направления терапии опухолей кожи и меланомы Онкологического Центра Peter MacCallum, Мельбурн, Австралия, проф. Grant McArthur отметил, что 2014 г. по праву может считаться фантастическим годом в лечении меланомы: «Мы считаем, что достигли значительных результатов терапии заболевания, до недавнего времени считавшегося неизлечимым»
</p>