PD-1 ингибиторы против рецидивирующей лимфомы Ходжкина: новая страница успеха

По материалам Конгресса Американского общества гематологов и новостной ленты медицинского портала PracticeUpdate, 19 декабря 2014г.

Ингибиторы иммунного супрессорного рецептора программированной гибели клетки PD-1 (т.н. «checkpoint ингибиторы»), уже показавшие высокую эффективность в отношении метастатической меланомы, могут обеспечить высокий результат лечения больных рецидивирующей и рефрактерной формами лимфомы Ходжкина (ЛХ), как показали результаты двух клинических исследований ранних фаз. В ходе одного из исследований I фазы PD-1- блокатор ниволумаб обеспечил частоту общего ответа (ЧОО), равную 87% у 23 серьезно предлеченных пациентов с рецидивирующей ЛХ. В отдельно взятом исследовании Ib фазы блокатор лигандов PD-1 и PD-2 пембролизумаб обеспечил ЧОО, равную 66%, при этом частота полных ремиссий составила 21%, а частота клинических ответов достигла 86% у 29 больных ХЛ, у которых терапия препаратом брентуксимаб ведотин (Адцетрис) была неэффективна.

По мнению исследователей Онкологического института Дана-Фарбер, Бостон, классическая форма лимфомы Ходжкина является патологией с генетически детерминированной чувствительностью к блокаде рецептора PD-1, поэтому блокада PD-1 в будущем станет важной составляющей терапии таких пациентов.

Данные доклинических испытаний позволяют предположить, что опухолевые клетки Рид-Штернберга, наличие которых характерно для лимфомы Ходжкина, могут использовать сигнальный путь рецептора программированной гибели клетки PD-1, что позволяет им избежать обнаружения клетками иммунной системы. Это предположение основано на том факте, что при патоморфологическом исследовании вокруг этих клеток определяется выраженная, но нефункциональная инфильтрация воспалительными элементами. До определенного момента было непонятно, почему опухоль, вызывающая столь бурную иммунологическую реакцию, не уничтожается клетками иммунной системы.

Ахиллесова пята генома.

Генетический анализ показал, что при ЛХ нередко встречается мутация, приводящая к амплификации участка 9 хромосомы (9p24.1). Результатом является гиперэкспрессия лигандов 1 и 2 рецептора PD-1, приводящая к ослаблению иммунного ответа. Мутация реализует свой потенциал посредством сигнальных путей JAK-киназы и активатора транскрипции STAT. Эти данные позволяют предположить, что классический вариант ЛХ является заболеванием, имеющим генетическую основу, и, следовательно, потенциально уязвим для таргетного воздействия на путь PD-1.

Ниволумаб: нежелательные явления (НЯ).

У 18 участников исследования были зарегистрированы НЯ, связанные с приемом исследуемого препарата. В подавляющем большинстве случаев НЯ были представлены сыпью и тромбоцитопенией. У 5 пациентов выраженность НЯ достигала 3 степени, однако, ни у одного из пациентов не было зарегистрировано НЯ 4 степени либо смерти от проводимой терапии.

Пембролизумаб и лимфома Ходжкина.

Исследователи Мемориального Онкологического центра Слоуна-Кеттеринга, Нью Йорк, представили результаты второго мультикогортного исследования фазы Ib (KEYNOTE-013).

В этом исследовании участвовали пациенты, страдающие ЛХ, которым не показана трансплантация костного мозга либо она была неэффективной, и у которых терапия брентуксимаб ведотином не показала эффективности. В рамках исследования пациенты получали в/в инфузии пембролизумаба в дозе 19 мг/кг каждые 2 недели.

К окончанию срока сбора данных (ноябрь 2014 г.) у 6 пациентов (21%) была достигнута полная ремиссия, у 13 (45%) - частичный ответ, при этом ЧОО составил 66%. Медиана времени до ответа составила 12 недель, и на момент проведения анализа у 17 из 19 пациентов зарегистрирован ответ на лечение. Медиана продолжительности ответа не достигнута. У 6 пациентов (21%) наблюдается стабилизация заболевания, благодаря чему общая частота клинического ответа достигла 86%.

Пембролизумаб: нежелательные явления.

Препарат в целом хорошо переносится. У троих участников исследования были зарегистрированы 4 типа НЯ, связанных с приемом пембролизумаба: боли в аксиллярной области, гипоксия, отечность суставов и пневмонит. НЯ 4 степени, а также смертей в результате приема препарата зарегистрировано не было.

Во всех доступных опухолевых образцах обнаружена экспрессия PD-L1, что подтверждает обоснованность PD-1 блокады у данной популяции пациентов.

Таким образом, результаты обоих приведенных здесь исследований подтверждают необходимость дальнейших исследований эффективности PD-1 ингибиторов в различных подгруппах пациентов с классическим вариантом лимфомы Ходжкина. Для оформления новостного раздела использовано изображение http://www.youtube.com/watch?v=LUDRaLQAjzE